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Enstehung des maligen Melanoms

 

Risikofaktoren für die Melanomentstehung

Aus verschiedenen Untersuchungen sind Risikofaktoren für die Melanomentstehung bekannt. So lassen sich Unterschiede zwischen verschiedenen ethnischen Bevölkerungsgruppen finden, wobei in pigmentierten Bevölkerungen, sowohl bei Asiaten als auch bei Afrikanern, niedrigere Melanomhäufigkeiten auftreten. Für weiße Bevölkerungen läßt sich der Trend feststellen, daß mit zunehmender Nähe des ständigen Aufenthalts zum Äquator und damit verbundener zunehmender Exposition von UV-Strahlung die Häufigkeit des Neuauftretens (Inzidenz) des malignen Melanoms ansteigt; so ist z.B. die Melanominzidenz der weißen Bevölkerung im Süden von Arizona mit 26 Fällen pro 100.000 Einwohner höher als die in New Orleans mit 4.6 Fällen pro 100.000 Einwohner und Jahr.

In weißen Bevölkerungen können unterschiedliche Risikogruppen definiert werden, die sich durch unterschiedliche Hauttypen, d.h. der ererbten Fähigkeit zur Pigmentierung, unterscheiden lassen (Tabelle 1). Die in der Regel mit dem Hauttyp korrelierende Haarfarbe stellt einen Risikoindikator für die Melanomentstehung dar.

Tabelle 1: Pigmentierungstypen

Hauttyp Beschreibung Reaktion auf Sonne Anfangszeit.
Sonnenbrand Bräunung in der Sonne
I Haut: auffallend hell, blaß

Sommersprossen:
stark

Haare: rötlich

Augen: grün, blau, selten braun
immer schwer, schmerzhaft keine Bräunung; nach 1-2 Tagen weiß, Haut schält sich 10 Min.
II Haut: etwas dunkler als Typ I

Sommersprossen:
selten

Haare: blond bis braun

Augen: blau, grün, grau
meistens schwer, schmerzhaft kaum, Haut schält sich 15 Min.
III Haut: hellbraun

Sommersprossen: keine

Haare: dunkelblond, braun

Augen:
grau, braun
seltener, mäßig gut 20 Min.
IV Haut: braun

Sommersprossen: keine

Haare: dunkelbraun, schwarz

Augen:
dunkel
kaum schnell und tief 30 Min.

Die Zahl der melanozytären Nävi ("Muttermal") (> 2 mm) (Tabelle 2) am gesamten Integument erwies sich mit der höchsten Signifikanz unter allen untersuchten Parametern als unabhängiger Risikoindikator für die Melanomentwicklung. Im Vergleich zu Personen mit 10 oder weniger melanozytären Nävi am gesamten Integument wiesen Personen mit 11 - 50 melanozytären Nävi etwa ein doppeltes relatives Risiko für die Melanomentwicklung auf, bei mehr als 50 melanozytären Nävi ein vierfaches und bei mehr als 100 melanozytären Nävi ein achtfaches relatives Risiko. Es zeigte sich also mit wachsender Zahl melanozytärer Nävi nahezu ein linearer Anstieg des relativen Risikos für die Melanomentwicklung. Dieses Ergebnis könnte so interpretiert werden, daß mit zunehmendem Vorhandensein benigner melanozytärer Neubildungen das Zellvolumen zunimmt, von dem eine maligne Entartung ausgehen kann.

Die multizentrische Studie des Zentralregisters weist das Vorhandensein atypischer melanozytärer Nävi (Tabelle 2) als den zweitwichtigsten Risikoindikator für die Melanomentwicklung aus. Als atypische melanozytäre Nävi wurden Nävi eingeordnet, die unscharfe Begrenzungen und unregelmäßige Ränder aufwiesen, variierende Pigmentschattierungen in der Läsion hatten, gleichzeitig makulöse und papulöse Komponenten zeigten und die 5 mm oder mehr im Durchmesser maßen.

Mittels dieser Kriterien war aufgrund der klinischen Untersuchung allein eine Untergruppe von Patienten mit besonders stark erhöhtem Melanomrisiko erkennbar. Das Vorhandensein weniger (1-4) atypischer melanozytärer Nävi war nur mit einer geringen Risikoerhöhung um einen Faktor von 1,6 verbunden. Erst bei Feststellung von 5 und mehr atypischen melanozytären Nävi zeigte sich eine starke relative Risikoerhöhung für die Melanomentwicklung um das 6-fache.

Aktinische Lentigines (Tabelle 2) wurden als hellbraune oder graubraune, scharf begrenzte Makulae mit manchmal unregelmäßigen Rändern definiert. Aufgrund graphischer Vorlagen wurde in den multizentrischen Studien unterschieden zwischen keinen, wenigen und vielen aktinischen Lentigines. Hier zeigte sich eine Verdopplung des Risikos für die Melanomentwicklung bereits bei Vorliegen weniger aktinischer Lentigines und ein Anstieg des relativen Risikos auf das 3,4-fache bei Vorkommen vieler aktinischer Lentigines. Aktinische Lentigines waren der drittwichtigste Faktor für die Bestimmung des Risikos für die Melanomentwicklung.

Tabelle 2: Pigmentmale

Melanozytärer Naevus Leberfleck, pigmentiertes Muttermal: zumeist hellbraun bis braun, regelmäßig geformt und pigmentiert, größer als 2 mm
Atypischer melanozytärer Naevus Unregelmäßig begrenzter und/oder unregelmäßig pigmentierter Leberfleck, zumeist größer als 5 mm
Aktinische Lentigines Umschriebene einzelne, scharf begrenzte hellbraune bis graubraune Pigmentierung im Hautniveau und zumeist in sonnenexponierten Arealen

Melanozytären Nävus

 

Sowohl der Hauttyp als auch die Haarfarbe waren signifikant als unabhängige Faktoren mit dem Melanomrisiko assoziiert. Allerdings fand sich bei den lichtempfindlichen Hauttypen 1 und 2 im Vergleich zu den besser pigmentierenden Hauttypen 3 und 4 nur ein um einen Faktor von 1,4-fach erhöhtes relatives Melanomrisiko. Auch Personen mit blonden Haaren hatten im Vergleich zu solchen mit schwarzen oder braunen Haaren nur ein um das 1,4-fache erhöhtes relatives Melanomrisiko. Eine Gruppe mit deutlich erhöhtem Risiko stellten Personen mit roten Haaren dar. Rote Haare waren mit einem um das 3,5-fache erhöhten Risiko für die Melanomentwicklung verbunden.

Mit Hilfe einer CART-Analyse (classification and regression tree) wurde untersucht, welche Faktoren am besten zur Identifikation von Untergruppen des vorliegenden Kollektivs mit unterschiedlichem Risiko für die Melanomentwicklung geeignet waren. Ein wichtiges Ergebnis dieser Analyse besteht darin, daß drei Faktoren für die Risikoabschätzung wesentlich sind:

  1. Die Zahl der gewöhnlichen melanozytären Nävi
  2. die Zahl der atypischen melanozytären Nävi
  3. das Vorkommen aktinischer Lentigines

Tabelle 3: Risikogruppen für die Entwicklung maligner Melanome im deutschsprachigen Raum und Angabe geschätzter relativer Risiken (RR). Ergebnisse der multizentrischen Risikofaktoren-Studie des Zentralregisters Malignes Melanom.

Risikogruppen für die Entwicklung maligner Melanome im deutschsprachigen Raum und Angabe geschätzter relativer Risiken

Erhöhung des Risikos für die Melanoment- wicklung Gewöhnliche melanozytäre Naevi Aktinische Lentigines Atypische melanozytäre Naevi Hauttyp
Geringfügig erhöht (2-3 faches Risiko) -- ja- -- -I-II
Etwas erhöht (3-6 faches Risiko) -11-50>50 -ja- ja-- ---
Deutlich erhöht (10-20 faches Risiko) >50>50 -ja ja- --
Sehr stark erhöht (> 100 faches Risiko) >50 ja ³ 5 -

Bestimmte Kombinationen dieser Faktoren sind mit einer besonders starken Risikoerhöhung verbunden . Eine herausragende Gruppe stellen die Personen dar, die mehr als 50 gewöhnliche melanozytäre Nävi haben, das atypische Nävussyndrom mit 5 oder mehr Läsionen aufweisen, und zusätzlich aktinische Lentigines zeigen. Diese Personen haben im Vergleich zu solchen Individuen, die die genannten Merkmale nicht aufweisen, ein auf mehr als das 100-fache erhöhtes relatives Risiko, ein malignes Melanom zu entwickeln.

Im Rahmen der multizentrischen Studie des Zentralregisters wurde auch untersucht, welche Faktoren mit dem Vorhandensein hoher Zahlen melanozytärer Nävi sowie mit dem Vorkommen von atypischen melanozytären Nävi und aktinischen Lentigines verbunden waren. Dabei fand sich eine Assoziation höherer Zahlen gewöhnlicher melanozytärer Nävi und des Auftretens atypischer melanozytärer Nävi mit dem männlichen Geschlecht, jüngerem Lebensalter und mit der Angabe von Sonnenbränden vor dem 20. Lebensjahr (intensive Sonnenexposition und Sonnenbrände in Kindheit und Jugend). Aktinische Lentigines waren assoziiert mit höherem Alter, Sommersprossen in Kindheit und Jugend und mit Sonnenbränden nach dem 20. Lebensjahr (lebenslange kumulative Sonnenexposition).

Diese Befunde weisen darauf hin, daß UV-Licht vor allem bei intensiver, intermittierender Exposition, zur Induktion von Pigmentläsionen führt. Diese Pigmentläsionen sind in jüngerem Alter gewöhnliche oder atypische melanozytäre Nävi und in höherem Alter aktinische Lentigines. Mit dem zunehmenden Auftreten dieser Pigmentläsionen erhöht sich, wie oben beschrieben, das Risiko für die Melanomentwicklung. Dieser Zusammenhang zwischen UV-Exposition, Induktion benigner melanozytärer Neubildungen und der Erhöhung des Melanomrisikos führt dazu, daß bei gleichzeitiger Betrachtung der genannten Faktoren in multivariaten Auswertungen die melanozytären Nävi eindeutig als Risikoindikatoren erkannt werden, der Zusammenhang zur UV-Exposition aber nicht mehr signifikant erscheint. Das liegt wahrscheinlich daran, daß beide Faktoren in multivariaten statistischen Modellen miteinander konkurrieren und daß die Zahl melanozytärer Nävi besser erfaßbar und quantifizierbar ist als eine lang zurückliegende Sonnenexposition. Im Rahmen der besprochenen Multicenterstudie konnte also nachgewiesen werden, daß ein indirekter Zusammenhang zwischen UV-Exposition und Melanomentstehung vorhanden ist und somit auch auf der Ebene der Fall-Kontroll-Studien die Sonnenexposition als der wichtigste externe Risikofaktor für die Melanomentstehung identifiziert werden kann.

Bereits 1956 zeigte Lancaster, daß eine deutliche Korrelation der Sonnenlichtexposition mit dem Melanomrisiko besteht, da die Melanommortalität bei gleichen ethnischen Bevölkerungsgruppen in Südaustralien erheblich niedriger war als in Nordaustralien. In Fall-Kontroll-Studien war dieser Zusammenhang bisher nur schwer zu belegen, wobei die Probleme wahrscheinlich in der retrospektiven Erfassung und Quantifizierung der Sonnenexposition liegen.

Ein weiterer Risikofaktor ist die genetische Disposition, also einem gehäuften Auftreten von malignen Melanomen in einzelnen Familien. Die Beschreibung familiärer Melanome in der Anamnese eines Patienten mit Pigmentherden ("Muttermal") liefert somit einen wichtigen Hinweis.





 







 

 
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